最被患者期待，最受業界爭議：FDA十八年后再批阿爾茨海默藥，百億美元市場引關注

每經記者｜金喆    每經實習記者｜許立波  林姿辰    每經編輯｜宋思艱    

到了審批期的最后一個月，美國食品藥品監督管理局（FDA）還是決定對這個全球首款延緩阿爾茨海默癥進程的新藥放行。

當地時間6月7日，FDA宣布批準渤健/衛材公司Aβ（β淀粉樣蛋白）抗體Aduhelm（Aducanumab）用于治療早期阿爾茨海默癥（AD）患者的生物制品許可（BLA）申請，這是繼2003年后FDA批準的首款阿爾茨海默藥。

消息傳出后，渤健股價一度暴漲近60%，國內資本市場也躍躍欲試，綠谷制藥等多家布局阿爾茨海默病的國內企業備受市場關注。

不過，《每日經濟新聞》記者注意到，與資本市場的熱情不同，業界對這款藥的態度“冰火兩重天”。回望此前國內獲批的阿爾茲海默藥，也難逃被質疑的命運。

靶向Aβ藥加速審批，臨床效益仍需驗證

本次Aducanumab獲批之所以引爆輿論，或許主要因為兩個因素，一個是阿爾茨海默癥本身的熱度，另一個是其一波三折的上市之路。

阿爾茨海默病（AD）又稱老年癡呆癥，是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。根據世界衛生組織估計，目前全球約有3500萬至5000萬阿爾茨海默癥患者，并且每年預計將有1000萬新增患者。有機構預測，到2050年，全球阿爾茨海默癥患者數量將達到1.5億。

盡管患者數量連年增長，但AD的病理機制尚未明確，為相關藥物的研發工作造成不小困難。不過，目前較為主流的Aβ理論認為，β淀粉樣蛋白在細胞間沉聚成斑塊是導致阿爾茨海默癥的主要原因。

而此次渤健研發的Aducanumab正是一種高親和力、靶向-Aβ構象表位的全人IgG1單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結合，然后通過激活免疫系統，將大腦中的沉積蛋白清除。

或許是看好Aβ理論，渤健在2007年就從Neurimmune公司獲得了aducanumab的研發和全球營銷授權。2015年，在Aducanumab進行了一項評估安全性的小型早期試驗后不久，FDA就允許渤健跳過第2階段試驗，直接進行兩項第3階段試驗，每個試驗約有1640名患者參與。隨后，日本衛材藥業加入研發。

然而，這一“強強聯手”卻失敗了。2019年3月，一家獨立的數據檢測委員會認為Aducanumab對阿爾茨海默病以及輕度阿爾茨海默病引起的認知功能損傷沒有改善作用，很可能無法達到主要療效終點，兩項三期臨床隨之夭折。

但是，對于潛在明星單品，渤健卻沒有放棄。2019年10月，渤健向FDA提交了318位完成78周試驗的受試者的數據分析，并再次申請新藥審批。盡管數據的兩組結果在業界存在爭議，但最終在2021年6月7日踩線獲批。

記者注意到，FDA對于業界的爭議并非充耳不聞。今年1月，FDA曾要求渤健提供進一步的臨床試驗的數據和分析等補充資料，并將該藥的最終審批時間推遲至6月。不過，渤健公司并未透露后續補充材料的具體細節，并且在審批后期踩線上市。但是，這一加速獲批批準卻是附條件的：FDA要求渤健進行新的隨機對照臨床試驗以驗證臨床效益。如果該試驗未能驗證臨床效益，FDA可能會啟動程序，撤銷對該藥物的批準。

如今，Aducanumab雖然已坐上上市交椅，但仍有達摩克利斯之劍懸頂，這款新藥同時也給臨床提出了挑戰，在接受《每日經濟新聞》記者采訪時，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科主任醫師王剛表示：“具備臨床使用指征的患者必須是通過PET-CT/MRI核素標記顯像確認的Aβ沉積的AD患者，而目前國內即使是三甲醫院也并非都具備這一診斷條件。”

患者家庭翹首以盼，有醫生卻稱不會開出處方

在Aducanumab獲批之前，市面上已經有許多減少淀粉樣蛋白的藥物試驗，但它們都未能減緩癥狀。正是這些失敗經歷使Aβ理論的可靠性越來越遭到業界質疑，而此次Aducanumab的數據漏洞，更讓業界對其有效性持懷疑態度。

以2019年渤健提供給FDA的補充數據為例，其在受試者數量和試驗時間上均與之前兩次三期試驗有較大差距，且實驗結果自相矛盾：一組試驗表明，使用最高劑量使患者認知能力下降速度降低了22%，使用低劑量患者在臨床表現上與對照組沒有太大差別；而另一組試驗中，和服用安慰劑的患者們相比，使用不同劑量的Aducanumab治療并未帶來益處。

值得一提的是，哪怕是各約有1640名患者參與的兩項三期試驗，也因為跳過了二期試驗而缺乏連續性數據。

所以，盡管2020年11月FDA發表了一份與渤健的聯合調查，并表明機構內大多數審查員認為材料令人信服，但由11名醫學專家組成的外部顧問委員會仍對此持反對態度，認為僅憑一項成功的試驗難以證明藥物的有效性。

而賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的醫學、醫學倫理和衛生政策以及神經學教授Jason Karlawish在該藥獲批之前也曾發表文章質疑該藥的有效性，甚至直接表示“就算FDA批了，我也不會開處方”。

其實，從數據上看，漏洞百出的Aducanumab，其對患者也有潛在的傷害：渤健的公開數據顯示，大約40%的受試者在注射高劑量Aducanumab后出現腦腫脹或出血的情況。也有一些患者會出現意識模糊、定向障礙和跌倒的情況。在試驗中，這個副作用曾勸退高劑量組中6%的受試者。

不過，因為有藥總比沒藥好，當Aducanumab作為首款能延緩阿爾茨海默癥進程的新藥出現在FDA面前時，它還是贏得了患者的支持。如此看來，在患者的呼聲和新藥的優勢下先審批，后補充材料，好像是FDA對規則和倫理的權衡之選。對此，上文所述的主任醫師王剛也向記者強調，新藥的獲批令人鼓舞，但不能奢望這一免疫治療對所有AD患者都有效，畢竟AD是一種異質性較強的疾病，未來需要依賴于精準診斷的個體化分型，正如其獲批途徑“加速批準途徑”所界定的范圍：該途徑旨在為存在未滿足需求的嚴重疾病患者提供更早獲得潛在治療獲益的途徑，以及盡管存在一些不確定性但仍預期臨床獲益的途徑。

跳出藥物本身的爭議，上海交通大學附屬第六人民醫院老年醫學科主任醫師郭起浩認為其獲批在AD治療領域具有里程碑意義。“它是針對早期與前驅期的藥物，和現有藥物針對輕中度AD，是不同的靶人群。將有力地促進早期識別早期干預理念的普及。”從這一角度看，Aducanumab獲批似乎意味著阿爾茨海默癥治療的一步重大跨越。

羅氏、禮來持續折戟，國內藥企陸續入局

截至目前，除了Aducanumab，美國FDA批準的阿爾茨海默癥藥物還有5款，其中除了2003年上市的美金剛是興奮性氨基酸受體（NMDA）抑制劑以外，其余4款藥物均為膽堿酯酶（AChE）抑制劑。

但是，這些藥物顯然無法滿足全球千萬量級患者的需求，供給緊俏的背后則蘊藏無限“錢途”。

以Aducanumab為例，根據渤健官網公布的價格，按照最高劑量（10mg/kg）計算，體重74公斤的患者每年用藥費用約為5萬美元。而根據Evaluate Vantage預測，Aducanumab在2026年的全球銷售額將達到48億美元。

記者注意到，盡管阿爾茨海默癥已被公認是亟待挖掘的藍海市場，但由于其發病機制未知，強生、輝瑞、羅氏等全球各大藥企如曾在此處折戟：2012年，強生和輝瑞的單抗藥物Bapineuzumab在III期臨床因藥效不佳慘遭失敗；2014年，瑞士制藥巨頭羅氏的單抗藥物Gantenerumab在大型III期也以失敗告終；2016年底，制藥巨頭禮來廣受矚目的阿爾茨海默病新藥solanezumab在III期臨床試驗中功虧一簣；2017年2月，默沙東宣布停止開發BACE抑制劑藥物verubecestat；2018年1月8日，輝瑞宣布關閉AD和帕金森新藥研發，并為此裁員近300人；2019年，羅氏的Crenezumab同樣也胎死于Ⅲ期......

不過，重重失敗在每年百億美元級的待開發市場面前似乎微不足道，而在國內，阿爾茨海默癥也并不缺乏前赴后繼的入局者。

早在2019年，就有中國海洋大學、中科院上海藥物所與上海綠谷制藥研發的這款輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊（藥物名“九期一”）獲有條件批準。不過，與Aducanumab一樣，GV-971的藥品試驗觀察期長度和作為研究基礎的非主流病因都遭受大眾質疑。當時，藥監局要求藥品在上市后“申請人繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據”。

記者對綠谷制藥工作人員進行咨詢，對方表示該項工作正在進展中，相關研究結果出來會第一時間公布；同時公司九期一國際多中心Ⅲ期臨床試驗申請已相繼獲得美國、加拿大、法國、中國等9個國家和地區的藥品管理局批準；國際多中心Ⅲ期臨床研究計劃在2025年全部完成，后續將開展歐美地區的新藥注冊工作。

此外，華海藥業、綠葉制藥等藥企也不甘示弱，都有相應的阿爾茨海默藥的研究項目處于研發階段。其中，比較引人注目的是國內醫療巨頭恒瑞醫藥（600276，SH）的入局：根據其3月的公告，公司1類新藥SHR-1707注射液已獲批開展用于阿爾茨海默病治療的臨床試驗。

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