累計研發投入約1.25億元 復旦張江奧貝膽酸片仿制藥上市申請遭否

每經記者｜許立波    每經編輯｜董興生    

10月13日，復旦張江（SH688505，股價9.19元，市值95.26億元）公告稱，公司全資子公司泰州復旦張江藥業有限公司于近日收到國家藥品監督管理局下發的《藥品上市申請不予批準通知書》，用于治療原發性膽汁性膽管炎（PBC）的奧貝膽酸片因不符合藥品注冊的有關要求，注冊申請未獲批準。

復旦張江奧貝膽酸片的進口原研藥因安全性問題在海外“翻車”，遭歐美市場退市，是此次監管機構不予批準的主要原因。在公告中，復旦張江解釋稱，公司的奧貝膽酸片作為國產仿制藥，其海外參比制劑原研在國外未獲得常規批準，鑒于目前原研上市后研究結論明確缺乏確證的獲益且存在嚴重風險，現有資料無法充分支持該藥物按照3類仿制藥常規批準的技術要求。

公告還透露，截至目前，復旦張江在奧貝膽酸片這一項目上累計研發投入約1.25億元。復旦張江表示，該藥物注冊申請未獲批準不會對公司當期財務狀況產生重大影響。

原研藥因安全問題退市

公開資料顯示，奧貝膽酸（商品名：Ocaliva）是由Intercept Pharmaceuticals研發的法尼酯X受體（FXR）激動劑。

奧貝膽酸最早于2016年5月獲得FDA（美國食品藥品監督管理局）的加速批準，用于治療對熊去氧膽酸（UDCA）無反應或不耐受的原發性膽汁性膽管炎（PBC）患者，這是截至當時近20年來首款獲得PBC適應證的創新藥。同年12月，該藥又獲歐洲附條件批準上市，填補了PBC二線治療的空白。

PBC是一種罕見的自身免疫性肝病，最終可進展為肝硬化和肝功能衰竭。隨著對PBC的認識及臨床診斷水平的提高，我國PBC患病率呈上升趨勢，2022年患病率達到了21.05例/10萬人。

行業數據顯示，奧貝膽酸在2016~2021年的全球銷售額呈現穩步增長后趨于穩定的態勢：2019年約為2.5億美元；2020年增至3.1億美元，同比增長25.3%；2021年攀升至3.63億美元，后續幾年穩定在3億美元左右。

然而，自2017年起，針對奧貝膽酸的安全性警報接連不斷。FDA接到多起和奧貝膽酸相關的嚴重肝損傷甚至死亡報告，此后還將奧貝膽酸列入“黑框警示”，并限制其用于肝硬化的PBC患者。FDA曾通告稱，在奧貝膽酸上市后臨床試驗評估中，接受奧貝膽酸的患者與接受安慰劑的患者相比，肝臟移植和死亡的風險都更高。

2023年10月，歐洲藥品管理局（EMA）評估認為奧貝膽酸的現有數據無法證實其臨床獲益，并建議撤銷上市許可。2024年9月，歐洲委員會（EC）正式撤銷了奧貝膽酸在歐洲的上市許可。今年9月11日，Intercept Pharmaceuticals（英特賽普特制藥公司）宣布，應美國FDA要求，自愿撤回奧貝膽酸在美國市場的銷售。同時，FDA暫停了所有涉及奧貝膽酸的臨床試驗。

國產仿制藥被波及

截至目前，國內尚無奧貝膽酸產品上市。在國家衛健委等部門2021年制定的《第二批鼓勵仿制藥品目錄》中，明確了鼓勵仿制的17種藥品及劑型，其中包括奧貝膽酸片。

然而，隨著原研藥安全性風險的暴露以及在歐美市場接連退市，其在國內的仿制前景也面臨極大的不確定性。

公告顯示，復旦張江于2020年7月完成奧貝膽酸人體生物等效性研究試驗，2021年7月獲得藥物臨床試驗批準通知書并于同年12月完成驗證性臨床試驗首例患者入組，于2024年10月向國家藥監局遞交該藥物的上市申請并予以受理，2025年6月完成上市申請注冊現場核查工作。

《每日經濟新聞》記者查閱國家藥品監督管理局藥品審評中心數據庫發現，除復旦張江外，還有多家國內藥企的奧貝膽酸仿制藥在研，其中不乏恒瑞醫藥、澤璟制藥、正大天晴、科倫藥業、揚子江藥業等知名藥企。

這些企業同樣在奧貝膽酸仿制藥的上市進展上遇挫。早在2020年12月，恒瑞醫藥就遞交了奧貝膽酸的上市申請并獲受理，但直至今日仍未獲批準。2024年2月，中國生物制藥宣布，集團附屬公司正大天晴藥業集團股份有限公司開發的奧貝膽酸片已提交上市申請并獲得受理。今年9月1日，國家藥監局發布的藥品通知件送達信息顯示，正大天晴申報的奧貝膽酸片未獲批準。另外，據澤璟制藥2023年年報，在研項目情況一欄中，在累計投入3600.27萬元研發資金后，奧貝膽酸鎂（ZG5266）片項目顯示為“中止”。